1949年10月1日中华人民共和国成立后，南沙区域先后隶属东莞县、中山县、珠海县；1959年7月后隶属番禺县，1975年1月，番禺县由广州市管辖；1990年6月22日，成立南沙经济区管理委员会，为番禺县的局级单位；1992年5月20日，番禺县改为市县级市。1992年6月17日，南沙经济区管理委员会和南沙镇合并，成立番禺市南沙经济开发区管理委员会和番禺市南沙经济开发总公司。
1993年5月12日，国务院批准设立广州南沙经济技术开发区，面积为9.9平方公里；7月8日，广州南沙经济技术开发区管理委员会挂牌设立，为番禺市人民政府的派出机构。是年，南沙镇改设南沙街道，与南沙经济技术开发区管理委员会合署办公；2001年8月21日，广州南沙开发区建设指挥部成立，为广州市人民政府的派出机构，负责开发区范围内规划、用地、开发、建设、管理；2003年1月1日，珠江管理区正式由广州南沙开发区建设指挥部管理；2004年3月10日，国务院批准广州南沙经济技术开发区扩大面积至27.7平方公里。
2005年4月28日，国务院批准设立广州市南沙区，番禺区的万顷沙镇、黄阁镇、横沥镇、南沙街道，灵山镇庙南村、七一村、庙青村的部分区域，东涌镇庆盛村、沙公堡村、石牌村的部分区域划入南沙区。南沙区下辖万顷沙镇、黄阁镇、横沥镇、南沙街道、珠江管理区，面积527.66平方公里；2008年10月珠江管理区改为珠江街道；2008年4月，新成立广州南沙经济技术开发区管理委员会（与广东南沙出口加工区管理委员会合署办公），承担原广州南沙开发区建设指挥部管理职能，统一管理广州南沙经济技术开发区、广州南沙高新技术开发区和广东南沙出口加工区；2009年9月7日，广州南沙保税港区加工区更名为广州南沙保税区，广州南沙保税物流中心更名为广州南沙保税港区物流区，广州港南沙港区二期更名为广州南沙保税港区港口区；2011年9月7日，龙穴街道挂牌设立。
2012年9月6日，国务院正式批复《广州南沙新区发展规划》,南沙新区成为继上海浦东新区、天津滨海新区之后，国家在经济发展引擎地区设立的国家级新区。2012年12月1日，番禺区东涌镇、大岗镇、榄核镇正式由南沙区管理。南沙区下辖万顷沙镇、黄阁镇、横沥镇、东涌镇、大岗镇、榄核镇、南沙街道、珠江街道、龙穴街道9个镇（街道）。
2014年12月12日，国务院常务会议同意在广东、天津、福建特定区域再设三个自由贸易试验区；2014年12月28日，第十二届全国人大常委会第十二次会议通过授权国务院在广东等自贸试验区暂时调整有关法律规定的行政审批的决定，并公布各自贸试验区的四至范围，广州南沙新区片区被纳入自贸试验区范围内，为60平方公里。2015年3月24日，中共中央政治局会议审议通过了《中国（广东）自由贸易试验区总体方案》。2015年4月8日国务院文件（国发[2015]18号）《国务院关于印发中国（广东）自由贸易试验区总体方案的通知》，明确自贸试验区定位。2015年4月21日广东自贸试验区南沙片区挂牌。
